예전에 pgr21에 썼다가 지운 내용이고 지난 번 소주이야기와 중복되는 부분도 있습니다.

소주 이야기   https://redtea.kr/?b=3&n=1075

질문1 왜 난 술을 먹으면 다른 사람보다 빨리 취하는가?
질문2 왜 난 술을 먹으면 다른 사람보다 늦게 깨는가?
질문3 술을 자주 먹으니 점점 술이 세지는데 왜 그런가?

에 대한 답을 수학적이고 과학적인 접근법으로 이해하려는 시도로 이 글을 씁니다.

우선 술의 취함 정도는 알콜의 양에 비례하는데 알콜 ( ethanol )은 우리 몸에 흡수되어 억제성 수용체인 GABA-A receptor ( GABA 수용체는 전체 중추신경계 수용체의 40%을 차지할 정도로 아주 중요한 수용체입니다.) 에 작용하여 우리의 몸을 나른하게 만듭니다. 술을 너무 많이 먹으면 자율신경계까지 억제시켜서 사망에 이를 수도 있습니다. GABA-A receptor 근처에 Ethanol 분자 갯수가 많으면  GABA-A receptor 에 붙는 확률이 높아지고 이에 억제성 신경작용을 유발하고 술에 취하는 겁니다. 실제 수많은 receptor 근처마다 Ethanol 분자 갯수 셀 수 없으므로 이 분자 갯수는 혈액 중에 Ethanol 양과 비례하므로 결국 혈중 알콜농도에 따라 술의 취한 정도를 알 수 있는 겁니다. 그래서 우리가 음주운전 단속할 때 음주의 정도를 혈중알콜농도로 평가하는 겁니다. 우리가 먹는 알콜 즉 ethanol은 오줌이나 분비물 등으로 배출되거나 간이나 각종 장기에서 대사를 받아 다른 물질로 변환되고 배출됩니다. 알콜은 좀 특별하게 2~3%정도 기화되어 호흡으로 나가는데 경찰들이 길거리에서 하는 음주측정은 이를 응용한 것입니다. 입으로 부는 측정기로 측정하여 기화되는 알콜양을 측정하고 역으로 환산해서 혈중농도를 유추합니다. 그래서 정확도가 떨어져요. 대충 스크리닝하는 수준이죠.  민감한 음주사건인 경우 정확한 혈중농도를 재기위해 채혈을 시도합니다.

아무튼 혈중알콜농도를 시간에 따른 변화로 알아 본다면 위에 대한 첫 질문들의 답을 얻을 수 있지 않을까요?

여기서 시간과 혈중알콜농도와의 함수를 나타내는 수학이 필요합니다. Time - 혈중 Ethanol 농도와의 상관관계를 함수로 표현하는 겁니다.  즉  kinetics입니다.  시간에 따른 혈중알콜농도 profile을 분석하고 몇가지 parameter 통해 이를 해석하고 예측하는 겁니다.

가장 중요한 Ethanol의 알려진 parameter를 말씀드리면

Ethanol의  Volume of distribution (Vd) =  0.55 L/kg  [ L=Liter, kg=kilogram ]  대략 0.4~0.7
Ethanol의  Clearance (CL) = 0.3 L/kg/hr                  [ L=Liter, kg=kilogram, hr=hour]  대략 0.2~0.4

이 두 값만 안다면 이를 조합하면 알콜의 혈중 반감기를 계산해낼 수 있고 알콜의 투여량만 알면 시간에 따른 혈중농도변화그래프도 예측하여 그려낼 수 있습니다. (물론 처음엔 제한된 조건에서 알콜을 투여하고 일정시간 채혈을 해서 혈중알콜농도를 구하고 이를 시간에 따른 혈중농도변화그래프 얻어낸 다음 이로부터 각종 수식과 계산을 통해 이 parameter (Vd, CL)를 구해야합니다. 그 후 이 값들으로부터 미래를 예측하는 거죠. 처음에 현상을 관찰하고 그에 대한 규칙을 알아낸 다음 수식으로 그를 표현하고 이들을 결정하는 상수를 얻어내는 일반적인 과정입니다. 다만 일반적인 자연현상과 달리 생체 내에서 일어나는 일이므로  individual하게 그 parameter가 미세하게 차이가 납니다. 이 차이를 분류해보고 설명해보는게 이번 글의 목적입니다. )   이 두 값은 각 개인에게는 평소 일정하지만 나이, 체중 변화에 따른 몸의 수분비율변화, 지속적인 음주 등에 변하기도 하고 또 각 인종이나 성별, 유전 등에 따라 상당한 차이가 나기도 합니다. 각 개인별 알콜의 CL, Vd 는 간단히 말해 주량을 표현해주는 객관적인 지표나 숫자라고 할 수 있겠네요.


우선 용어 설명

Volume of distribution (Vd)

Vd값은 가상의 Volume으로 혈액의 양 뿐만 아니라 각 조직의 분포하는 양까지 부피의 개념으로 환산한 값으로 각 물질마다 고유의 값을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 단위는 L/kg 입니다. 알콜의 Volume of distribution (Vd) 큰 사람은 같은 양의 술을 먹더라도 체내혈중농도가 낮아 술이 덜 취한 상태이고 Vd가 작은 사람은 술을 조금만 먹어도 체내혈중농도가 높아 취한상태가 됩니다.

10L의 물통에 소주 한병 부었을 때랑, 1L의 물통에 소주 한병 부었을 때 어떤 것이 농도가 더 진하겠어요? 당연히 Volume이 작은 통에 농도가 더 진하겠죠. 농도가 진하다는 말은 혈중농도가 높다는 이야기고 혈중농도가 높다는 이야기는 술이 많이 취했다는 이야기입니다. 즉 Volume of distribution (Vd) 가 큰 사람은 같은 양을 먹어도 혈중농도가 낮아서 술이 덜 취하고 Volume of distribution (Vd) 이 작은 사람은 혈중농도가 높아 술이 더 취한다는 걸 직관적으로 알 수 있죠.

좀 더 자세히 알아보면 몸무게 100kg 사람이 몸무게의 약 20%(약 20kg)가 혈액이라면 가정하고 Mannitol처럼 세포막을 투과하지 못하는 물질을 우리몸에 순식간 0.2 kg투여하면 몸에 다른 부분은 가지 않고 혈액에만 분포하므로 이론상 혈중농도는 0.2kg/20kg*100 =  1% Mannitol 농도를 나타낼 것을 예상 할 수 있습니다.  (물론 혈액의 밀도는 1이 아니지만 혈액밀도1로 환산했고 ,몸무게가 늘어나는 요소까지 배제) 이때 Mannitol의 Volume는 20 L이고 몸무게로 환산하면 Vd= 0.2 L/kg입니다.

몸무게 100kg 사람에게 온몸에 퍼지는 A라는 물질을 0.2 kg 순식간에 투여하여 혈액에 농도를 측정하여보니 0.1%란 농도가 나왔다고 하면
이때 A라는 물질의 Volume는  200 L이고 몸무게로 환산하면 Vd = 2 L/kg입니다.

혈액속 약물 농도가 낮은 이유는 온몸의 각 장기 나 조직에 많이 분포해서 상대적으로 혈중 농도가 낮게 나온 것입니다. 예를 들어 한 사람이 자기 몸에서 지방이 20%를 차지하고 B라는 물질이 단위 그람당 혈액보다 지방에 10배 이상 잘 결합해있다면 (Ke-Partition coeffient값 = 10이라고 가정) 혈액과 지방만으로도 그 B라는 물질의 Volume는 220L 가 넘어갑니다. (혈액양 20L + 10(ke)*20kg(지방무게))

일반적으로 총 Vd는 몸무게에 비례하지만 Partition coeffient값이 개인 별로 좀 다르고 조직에 분포하는 양이 다 달라서 몸무게가 작은 사람이  몸무게가 덜 나가는 사람보다 선천적으로 Vd가 큰 경우도 가끔 존재합니다. 주변에 보면 어떤 사람들은 덩치도 작은데 술이 잘 안취하는 특이한 사람들 있잖아요. 또 일부 여성들 중에 날씬해서 몸무게가 얼마 안나가는데도 술이 잘 안취하시는 분들도 계시죠. (농담 삼아 피하지방이 많아서 넌 술을 잘 먹는구나라고 놀렸습니다.)


Clearance (CL)

우리 몸에서 대사되고 배출되는 정도 즉 Elimination되는 정도를 나타내는 척도로 Clearance (CL) 값을 쓰며  물질마다 고유의 값을 갖는다고 알려져 있고 단위는 L/kg/hr 입니다.  알콜의 Clearance (CL)가  큰사람은 빨리 술이 깨고 CL값이 낮은 사람은 더 천천히 술을 깹니다. 즉 알콜의 CL값이 큰사람은 같은 양의 술을 먹더라도 체내혈중농도가 빠르게 낮아져 금방 술이 깨고 CL값이 작은 사람은  체내혈중농도가 천천히 낮아져서 오랜시간동안 술에 취해있고 잘 깨지 않습니다.

Ethanol (CH3CH2OH) -1st대사(ADH)-  Acetaldehyde(CH3CHO)-2nd대사(ALDH) - Acetic Acid

일반적인 대사 경로는 먼저 Ethanol (CH3CH2OH) 이  ADH (Alcohol dehydrogenase)라는 효소에 의해 Acetaldehyde(CH3CHO)로 대사되고 ALDH (Acetaldehyde dehydrogenase)라는 효소로 Acetic Acid로 변환된 다음 오줌으로 최종 배출됩니다. ADH 효소는 일반적으로 풍부한 반면 ALDH 가 선천적으로 부족한 사람이 있습니다. 이런 사람들은 조금만 술을 먹어도  Acetaldehyde 축적되고 이들이 keton계열로 변환되어 얼굴을 빨갛게 되고 너무 심한 경우 사망에 이르기도 합니다. 술을 거의 먹는 사람들은 주로 ALDH가 선천적으로 부족한거죠.

술을 자주 먹으면  우린 인간 몸은 적응을 합니다.  술은 억제성신경에 작용해서 너무 높은 농도로 오래 유지되면 매우 위험하고 생명이 위협이 되니 가능한 빨리 혈액중에서 제거해야합니다. 그런데 술을 자주 많이 먹어 술을 1차 대사하는 ADH가 포화현상이 자주 일어나면 새로운 대사 시스템이 가동합니다. 즉 술을 자주 먹는 사람들은 간세포의 microsome에서 Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)라는 대사 시스템이 활성화되어 Ethanol을 Acetaldehyde로 대사시키는데 도와줍니다. (직접적으로 생명을 위험하는 물질은 Ethanol이니까요.) 주량이 점점 늘어날수록 CYP2E1 점점 더 활성화되고  술이 ADH 에 대사되는 비율보다 CYP2E1 에 대사되는  비율이 점점 높아지는데 술이 세진다고 하는 사람은 바로 이 시스템이 점점 더 과도화게 활성화되기 때문입니다. CYP2E1은 ADH에 비해 대사효율이 떨어져서 가져다 쓰는 자원도 많고 에너지소실이 크며 우리 몸에 다른 물질을 대사해야 하는 시스템인 CYP2E1을 가져다 쓰는 거라 우리 몸에 무리를 주며 너무 많이 활성화 되면 간 자체에 무리를 주게 됩니다. 또  ALDH가 늘어나는 건 아니라서 중간의 keton계열 독성물질은 여전히 많이 존재합니다.



정리 들어가면 다시 말씀드리지만 물질마다 고유한 Vd값과 CL값을 가지므로 알콜에 대한 Vd값과 CL값을 안다면 우리 몸에서 시간에 따른 혈중알콜농도추이를 그래프로도 나타낼 수 있습니다. 술을 우리 몸에 순간 투여하면 1개의 Exponential 함수로 나타낼수 있으며 만약 경구투여하면 흡수속도상수Ka와 Vd, CL (소실속도상수 Kel=CL/Vd ) 값을 이용하여 2개의 Exponential 함수로 나타낼 수 있습니다. 미분식으로부터 (https://en.wikipedia.org/wiki/Rate_equation 참고하면 되구요.) 유도해서 아래와 같은 지수함수를 나타낼 수 있습니다.





각각의 값들을  위 식 넣어 시뮬레이션 해보면 아래와 같이 정리할 수 있습니다.

몸무게에 비례해 같은 양의 술을 먹었을 경우

모모스알콜 Vd-CL 분류법에 의해 다음과 같이 분류할 수 있습니다.
( BCS 분류법에서 아이디어를 차용해왔습니다.)

Class A
다른사람에 비해 술이 덜 취하고 상대적으로 빨리 술이 깬다
Volume of distribution (Vd) 값이 평균 이상이고  Clearance(CL)값이  평균 이상이다.

Class B
다른사람에 비해 술이 덜 취하고 상대적으로 늦게 깬다
Volume of distribution (Vd) 값이 평균 이상이고  Clearance(CL)값이 평균 이하이다.

Class C
다른사람에 비해 술이 빨리 취하고 상대적으로 빨리 술이 깬다
Volume of distribution (Vd) 값이 평균 이하이고  Clearance(CL)값이 평균 이상이다.

Class D
다른사람에 비해 술이 빨리 취하고 상대적으로 늦게 술이 깬다
Volume of distribution (Vd) 값이 평균 이하이고  Clearance(CL) 값이 평균 이하이다.

주량을  소주 몇 병 이냐고 표현하는 게 아니라  Vd가 얼마냐 CL이 얼마냐 라고도 표현할 수 있는 세상이 올 수도….
본인의 Alcohol의 Volume Volume of distribution (Vd) 과 Clearance (CL) 어떠십니까?



그럼 이제 처음 했던 질문에 대한 답을 해보죠.

질문1 왜 난 술을 먹으면 다른 사람보다 빨리 취하는가?
Volume of distribution (Vd)값이  평균 값이 이하로 같은 양을 먹어도 혈중농도가 높아 빨리 취하는겁니다. 몸무게가 작은 사람도 당연히 Vd 가 작으니 혈중농도가 높고 빨리 취하겠죠.

질문2 왜 난 술을 먹으면 다른 사람보다 늦게 깨는가?
대사능력등의 지표인 Clearance(CL) 값이 평균값 이하이고 다른 사람보다 혈중농도가 쉽게 감소하지 않아서 그렇습니다..

질문3 술을 자주 먹으니 점점 술이 세지는데 왜그런가?
우리 몸이 비상사태라고 인식하고 간세포의 Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)라는 대사시스템이 활성화시켜 Clearance(CL)이 커져서 그렇습니다.


그 밖에도 술 한잔만 먹어도 취하고 얼굴이 빨게지는 사람은 위에 나와 있듯이 선천적으로 ALDH (Acetaldehyde dehydrogenase)가 부족한 사람이고 독성물질인  keton기들이 쌓여서 그런겁니다.  나이가 들어감에 따라 술이 금방 취한다는 이야기는 몸의 수분비율이 줄어 알콜의 Volume of distribution (Vd)이 감소했다는 뜻입니다.

갑자가 본인 주량보다 훨씬 술을 많이 마시면  몸의 대사 시스템이 포화가 되어 (병목현상) 위 방식대로 혈중농도가 계산되는게 아니라 훨씬 많은 양의 알콜이 우리 몸에 훨씬 더 많은 시간동안 존재해서 휠씬 더 많이 취하게 됩니다. 술을 너무 많이 마시면 위험해요

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